我国科学家团队揭示代谢型谷氨酸受体的功能分子机制

     G蛋白偶联受体（GPCRs）是细胞膜受体中最大的家族，在细胞外环境到细胞内信号传导过程中发挥关键作用。它们参与多种生理过程，是最重要的药物靶点之一。代谢型谷氨酸受体（mGlus）属于C类GPCRs，被兴奋性神经递质谷氨酸激活，在调节突触传递和神经元兴奋性中起关键作用，是阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、癫痫和焦虑症等中枢神经系统疾病的重要靶点。2025年9月18日，中国病理生理学会受体与信号转导专委会委员刘剑峰教授与邵振华教授合作在《Molecular Cell》发表了题目为“Structural characterization of five functional states of metabotropic glutamate receptor 8”的研究论文。通过单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了mGlu8二聚体在五种不同功能状态下的高分辨率结构（apo、拮抗剂结合、激动剂+PAM结合、Gi蛋白结合、β-arrestin1结合），系统揭示了其阐明了其选择性偶联G蛋白和β-arrestin1的分子机制，为理解其信号传导选择性和开发偏向性药物提供了重要见解。论文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00704-X

     研究团队采用降低内源性配体水平并在实验前阻断受体与潜在配体结合的双重策略，并结合细胞培养条件的优化，首次发现mGlu8二聚体与可以募集β-arrestin。但与先前报道的两个mGlu亚基结合一个G蛋白的模式不同，mGlu8二聚体可以同时结合两个β-arrestin。在mGlu8二聚体和β-arrestin的复合体结构中，mGlu8二聚体两个VFT处于闭合状态，但VFT与CRD结构域之间仍保持较远距离，且7次跨膜区呈现典型的TM3-TM4界面，表明受体整体处于非激活构象，而β-arrestin则呈现出典型的激活构象，且其C末端边缘以较大角度向上旋转。功能实验进一步证实，β-arrestin参与调控mGlu8二聚体的组成性内化过程，且这一过程需要两个受体亚基同时与β-arrestin发生相互作用才能有效启动。研究者提出：β-arrestin与mGlu8二聚体结合的独特构象与其内化过程相关，mGlu8二聚体在内陷的质膜上先形成结合1个β-arrestin的中间态，随后第二个β-arrestin到来，将受体稳定在完全失活状态（Rcc/TM3-4界面），促进其内化。

图1. mGlu8二聚体信号转导过程中5种状态的复合物结构解析

     此外，研究还揭示正向变构分子VU0422288以不对称的模式结合于mGlu8二聚体界面的TM6/TM7细胞外端，这一位点不同于以往报道的mGluR变构调节剂的中心结合口袋。通过比较五种状态的结构，发现激动剂结合导致VFT结构域闭合和CRD结构域相互靠近，引发7TM结构域的重排，形成TM6-TM6激活界面。而在β-arrestin偶联状态下，mGlu8二聚体呈现非活性的TM3/TM4二聚界面，与CRD结构域紧密结合的胞外环2（ECL2）区域发生明显的滑动，介导了CRD结构域的远离，这一构象调整对β-arrestin招募至关重要，对G蛋白信号通路影响较小，揭示了mGlu8二聚体独特的偏向性信号调控机制。

     该研究系统揭示了mGlu8二聚体受体的激活机制与信号转导过程，发现了一个独特的正构变构调节剂（PAM）结合口袋，并阐明了β-arrestin与C类GPCR结合的分子构象。这一发现为针对mGlu8二聚体受体开发治疗焦虑症、阿尔兹海默症等神经系统疾病的新型靶向药物，提供了关键理论依据与结构基础。

（供稿 中国病理生理学会受体专业委员会）