中国病理生理学会内分泌与代谢专业委员会

章卫平团队揭示果糖对锰代谢与血氨清除的调节作用

微量元素锰（Manganese, Mn）参与调节体内多种锰依赖性蛋白酶（如精氨酸酶、谷氨酰胺合成酶、丙酮酸羧化酶、锰超氧化物歧化酶、半乳糖基转移酶等）的活性，在发育、代谢、抗氧化和免疫反应等生命过程中发挥重要作用。随着经济的发展和人们生活方式的转变，果糖摄入呈现明显增加的趋势。大量临床资料和动物实验研究表明，果糖过量摄入与痛风、肥胖、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、高血压等心血管疾病密切相关。然而，有关果糖对锰代谢的调节作用未见研究报道。

2023年12月1日，海军军医大学基础医学院章卫平教授团队在《自然通讯(Nature Communications)》在线发表了研究论文Fructose Overconsumption Impairs Hepatic Manganese Homeostasis and Ammonia Disposal，首次发现果糖摄入过量会导致肝脏锰稳态失调和氨清除能力下降。

肝脏是维持机体锰代谢稳态的重要器官，肝细胞通过转运子SLC30A10将细胞内的锰外排至胆汁，进而经肠道排出体外。研究发现，果糖摄入过量尽管不影响血清Mn的水平，但会显著降低小鼠肝脏Mn的含量及其精氨酸酶等Mn依赖蛋白酶的活性，并损害其对血氨的清除能力（图1）。机制研究表明，果糖可通过转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白ChREBP激活肝脏Slc30a10的表达,而不影响其它锰转运蛋白的表达。肝脏过表达Slc30a10可以模拟果糖对肝脏锰含量和血氨清除的影响；而肝细胞特异性敲除Slc30a10或ChREBP均可增加肝脏锰含量和精氨酸酶活性，并导致其丧失对果糖的反应性(图2)。染色质免疫沉淀实验和荧光素酶报告基因实验结果显示，ChREBP可以与Slc30a10基因的启动子结合并增强其基因转录活性，表明Slc30a10是受ChREBP直接调控的靶基因。本研究首次发现了调节肝脏锰代谢的ChREBP/SLC30A10信号通路，并揭示了机体果糖代谢与锰代谢及血氨清除的内在联系（图3），为认识果糖摄入过量的危害性提供了新的视角，也为高血氨的防治提供了新的思路。

海军军医大学师建辉讲师、陈玉霞副教授、冯滢樱博士研究生和天津医科大学杨小航硕士研究生为该论文的共同第一作者，海军军医大学章卫平教授为通讯作者。该研究得到了国家重点研发专项和国家自然科学基金的资助。